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近期,一項題為 《Conversion of IscB and Cas9 into RNA-guided RNA editors》 的研究成果引起了學(xué)界廣泛關(guān)注。該研究圍繞 RNA 引導(dǎo)的 RNA 編輯技術(shù)展開,提出了一種有望替代傳統(tǒng) DNA 編輯的新策略。
研究背景
RNA 編輯被視為調(diào)控基因功能、治療遺傳疾病的理想工具。目前應(yīng)用較多的 CRISPR-Cas13 系統(tǒng)雖能進行 RNA 靶向,但其“伴隨性切割” (collateral cleavage) 會引發(fā)非特異性 RNA 降解,從而導(dǎo)致人類細(xì)胞中的細(xì)胞毒性問題,限制了臨床應(yīng)用。
研究亮點
研究團隊以 Cas9 的進化祖先 IscB 為基礎(chǔ),成功構(gòu)建了一個超緊湊型的 RNA 編輯平臺 R-IscB,具有以下優(yōu)勢:
無細(xì)胞毒性風(fēng)險:與 Cas13 相比,R-IscB 在人類細(xì)胞中展現(xiàn)出高效編輯能力,同時避免了非特異性 RNA 降解。
功能多樣化:通過去除目標(biāo)鄰近基序 (TAM) 結(jié)構(gòu)域,IscB 的 ssDNA/RNA 親和性成為主要活性,使其具備穩(wěn)定 RNA 靶向能力。
多層次應(yīng)用:
有效調(diào)控人類細(xì)胞的 RNA剪接 (splicing)。
可介導(dǎo)轉(zhuǎn)剪接(trans-splicing),從而在 mRNA 水平矯正突變。
融合 ADAR2 酶后可實現(xiàn)高效A-to-I 轉(zhuǎn)換,推動精確的 RNA 編輯。
通過 HNH 結(jié)構(gòu)域工程化改造,可實現(xiàn)基于切割的 mRNA 降解。
可擴展性強:研究進一步證明,類似策略同樣可將部分 Cas9 轉(zhuǎn)化為 RNA 靶向工具,為 RNA 編輯體系提供了新的模塊化思路。
研究意義
該成果不僅為 RNA 水平的精確操作提供了更為安全高效的工具,也為遺傳病治療、RNA 疾病機制研究及合成生物學(xué)應(yīng)用開辟了新的方向。相比傳統(tǒng)的 DNA 編輯,RNA 編輯具備 可逆性與即時性 的獨特優(yōu)勢,未來在臨床與產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域都具有巨大潛力。
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