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近日，Science 雜志發(fā)表了一項由陳等人（Chen et al.）完成的重要研究，報道了一種源自系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的自身抗體4H2，能夠結(jié)合細(xì)胞內(nèi)RNA并激活**cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）**介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為提升腫瘤免疫療法效果、克服免疫逃逸提供了全新思路。

研究背景

多種癌癥通過抑制免疫監(jiān)視、規(guī)避免疫系統(tǒng)攻擊，從而對免疫靶向治療產(chǎn)生耐受。cGAS-STING通路是機(jī)體識別胞內(nèi)核酸、激活I(lǐng)型干擾素和炎癥反應(yīng)的重要免疫機(jī)制，但如何精準(zhǔn)高效地激活這一通路以用于腫瘤治療，仍是科研難題。

主要發(fā)現(xiàn)

• 4H2抗體來源于紅斑狼瘡患者，能被細(xì)胞主動攝取。

• 在細(xì)胞內(nèi)，4H2與內(nèi)源性RNA結(jié)合，招募并激活核酸感應(yīng)器cGAS。

• 該通路的激活觸發(fā)了炎癥信號，能夠殺傷腦、肺及乳腺癌細(xì)胞，而對正常乳腺上皮細(xì)胞無明顯毒性。

• 小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，系統(tǒng)性給藥的4H2能夠定位于腫瘤微環(huán)境，延長生存期，并且這種效應(yīng)依賴T細(xì)胞。

• 4H2與免疫檢查點抑制劑（ICB）聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)治療效果。

科研意義與產(chǎn)業(yè)潛力

• 免疫治療新途徑：該研究首次利用自身免疫相關(guān)抗體精準(zhǔn)激活cGAS通路，對抗腫瘤免疫抑制。

• 藥物遞送策略：4H2具備將RNA遞送至細(xì)胞內(nèi)的能力，可拓展至RNA藥物及疫苗領(lǐng)域。

• 腫瘤精準(zhǔn)治療：在不損傷正常細(xì)胞的情況下，靶向殺傷腫瘤細(xì)胞，有望減少副作用。

• 聯(lián)合療法前景：與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等難治腫瘤提供新選擇。

行業(yè)觀察

這項工作不僅拓展了核酸感應(yīng)機(jī)制在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用邊界，也提示抗體可兼具免疫調(diào)控與藥物遞送雙重功能。未來，類似抗體有望在RNA治療、免疫激活劑設(shè)計及精準(zhǔn)腫瘤治療等領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。對于從事核苷酸原料、RNA修飾、抗體藥物研發(fā)的企業(yè)來說，這是一個值得持續(xù)關(guān)注的科研前沿。

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